Þegar hann útskrifaðist úr skóla 16 ára að aldri breytti hann nafni sínu í Henry Howard Holmes og síðar varð hann þekktur sem H.H. Holmes. Hann lærði læknisfræði í litlum skóla í Vermont en fékk síðan inngöngu í læknadeild University of Michigan.
Meðan hann var við nám þar stal hann líkum úr líkhúsinu, kveikti í þeim eða afmyndaði þau með öðrum hætti. Síðan kom hann líkunum fyrir þannig að það leit út fyrir að fólkið hefði verið myrt eða látist af slysförum. Þetta gerði hann til að geta innheimt líftryggingu fólksins en hann keypti líftryggingar fyrir það áður en hann kom líkum þeirra fyrir þar sem þau fundust síðan.
Hann lauk námi í læknisfræði 1884 og flutti til Chicago 1885 þar sem hann fékk vinnu í lyfjaverslun, þá notaði hann nafnið Henry H. Holmes. Þegar eigandi lyfjaverslunarinnar lést erfði eiginkona hans hana. Holmes taldi hana á að selja sér verslunina. Fljótlega eftir það hvarf ekkjan og sást aldrei aftur. Holmes sagði að hún hefði flutt til Kaliforníu en það fékkst aldrei staðfest.
Skömmu eftir að hann keypti lyfjaverslunina keypti hann lóð gegnt versluninni. Hann hannaði þriggja hæða hótel sem nágrannarnir kölluðu „Kastalann“. Það var reist á árunum 1889-1891. Holmes hafði yfirumsjón með byggingu þess og réði fjölda verktaka til starfsins og rak þá hvern á fætur öðrum. Þetta gerði hann til að enginn hefði greinargóða hugmynd um hvað hann var að láta byggja en það var einfaldlega „Morðkastali“.
Þegar byggingu þess var lokið auglýsti Holmes í dagblöðum eftir ungum konu í vinnu og bauð þeim herbergi til leigu í Kastalanum. Hann auglýsti einnig eftir eiginkonu og sagðist vera auðugur maður.
Allt starfsfólk hans, hótelgestir, unnustur og eiginkonur þurftu að hafa líftryggingu, það var ófrávíkjanlega krafa hans. Hann greiddi iðgjaldið gegn því að hann væri skráður sem rétthafi. Svo ótrúlega vildi til að flestar unnustur hans og eiginkonur hurfu skyndilega og það sama átti við um margt af starfsfólki hans og gesti. Nágrannar hótelsins sögðu síðar að þeir hefðu séð margar konur fara inn í Kastalann en hafi aldrei séð þær koma út.
Árið 1893 var Heimssýningin haldin í Chicago til að fagna því að 400 ár voru síðan Kristófer Kólumbus kom til Ameríku. Sýningin stóð yfir frá maí fram í október og laðaði að sér milljónir ferðamanna víða að úr heiminum. Þegar Holmes frétti af því að Heimssýningin yrði haldin í Chicago sá hann sér leik á borði. Hann vissi að margir gestir myndu leita sér að gistingu nærri sýningarsvæðinu og taldi að margar konur yrðu þeirra á meðal og að hann gæti auðveldlega lokkað þær til að gista á hótelinu sínu. Margar þeirra áttu ekki afturkvæmt þaðan út.
Á fyrstu hæð hótelsins voru nokkrar verslanir, á hinum hæðunum voru skrifstofur Holmes og rúmlega 100 herbergi. Sum þeirra voru hljóðeinangruð og gasleiðslur lágu í þau svo Holmes gæti dælt gasi inn í þau til að drepa gestina. Um allt hótelið voru fallhlerar, gægjugöt, stigar sem enduðu bara við vegg og sorprennur sem lágu niður í kjallarann. Hann var innréttaður sem rannsóknarstofa Holmes, þar var aðstaða til krufninga, líkbrennslu og fleira. Stundum lét hann líkin detta niður um ruslalúguna, fjarlægði síðan allt hold og seldi beinagrindurnar til læknaskóla. Í öðrum tilfellum brenndi hann líkin eða leysti þau upp í sýru.
Holmes ferðaðist um Bandaríkin í tengslum við tryggingasvik sín og var samverkamaður hans, Benjamin Pitezel, með í för. Þegar Heimssýningunni lauk var efnahagurinn í Chicago í slæmri stöðu og því hætti Holmes rekstri Kastalans og einbeitti sér að tryggingasvikum og morðum. Hann stal síðan hestum í Texas og sendi til St. Louis þar sem hann seldi þá með góðum hagnaði. Það komst upp um hann og hann endaði í fangelsi í Texas.
Á meðan hann sat í fangelsi kynntist hann Marion Hedgepeth. Holmes samdi við hann um að hann myndi líftryggja sjálfan sig fyrir 10.000 dollara og láta Hedgepeth fá 500 dollara af upphæðinni til að greiða fyrir lögmann sem gæti aðstoðað hann ef einhver vandamál kæmu upp. Um leið og Holmes var sleppt úr fangelsi gegn tryggingu reyndi hann að hrinda áætluninni í framkvæmd en grunsemdir vöknuðu hjá tryggingafélaginu og það neitaði að greiða líftrygginguna.
Þá ákvað Holmes að reyna sömu brellu í Philadelphia en nú með aðstoð Pitezel sem átti að setja eiginn dauða á svið. En Holmes gerði sér lítið fyrir og drap samverkamann sinn til margra ára og fékk líftryggingu hans greidda.
En Hedgepath var Holmes svo reiður fyrir að hafa ekki greitt honum umsamda 500 dollara að hann skýrði lögreglunni frá svikaáætluninni. Lögreglan fór því að leita að Holmes og fann hann að lokum í Boston. Þar var hann handtekinn á grundvelli handtökuskipunar frá Texas vegna hestaþjófnaðarins. Þegar hann var handtekinn virtist sem hann væri að undirbúa sig undir að flýja land. Lögreglan fór því að skoða mál hans enn nánar og lögreglan í Chicago fór og skoðaði Kastalann vel. Þar sáu lögreglumenn hvernig húsið var útbúið og fundu fjölda líka. Þau voru svo rotin og/eða höfðu verið bútuð niður að erfitt var að segja til með fullri vissu hversu mörg þau voru.
Rannsóknin teygði sig frá Chicago til Indianapolis og Toronto í Kanada. Í Toronto fann lögreglan lík barna Pitezel en þau höfðu „týnst“ einhvern tímann þegar Holmes var á fullu við tryggingasvikin. Holmes var því handtekinn grunaður um að hafa myrt þau og var hann síðar fundinn sekur um að hafa myrt þau. Hann játaði 28 morð til viðbótar en út frá rannsóknargögnum og upplýsingar um fólk sem saknað var er talið að Holmes hafi myrt allt að 200 manns.
Hann var því einn fyrsti raðmorðinginn sem komst upp um í Bandaríkjunum. Hann var hengdur 1896.
